Autora: Farmacéutica Luciana Petrone – Jefa de Farmacia.
Colaboradora: Dra. Karina Elizabeth Geddo. Medica especialista en psiquiatría.

Es sabido que el uso de benzodiacepinas se ha incrementado en los últimos años, representando así unos de los psicotrópicos más utilizados a nivel mundial.

La prescripción de BZD se ha extendido ampliamente en la práctica médica, muchas veces sin un sustento científico acorde. Las indicaciones aprobadas por las principales agencias reguladoras de medicamentos para las BZD de vida media intermedia o prolongada incluyen el tratamiento de trastornos de ansiedad a corto plazo, el alivio del dolor musculo-esquelético, y el uso como coadyuvantes en trastornos convulsivos. Las BZD de vida media corta  se encuentran indicadas como coadyuvantes en la inducción anestésica (midazolam e.v.) y en el tratamiento del insomnio a corto plazo. Asimismo, su uso se ha ampliado a otros escenarios clínicos como trastornos del movimiento, síndromes depresivos y deshabituación de drogas de abuso.

Aunque todas son efectivas en períodos breves, su uso no se recomienda a largo plazo por los efectos secundarios potenciales que incluyen somnolencia, disminución de reflejos[1], alteración de la memoria, riesgo de caídas con consecuente fractura de cadera, etc. En adición, en tratamientos que superan los 3 meses se observan fenómenos de tolerancia y dependencia, con aparición de temblores y agitación[2]. En esos términos, la FDA (la agencia estadounidense de alimentación y medicamentos) establece que las benzodiacepinas debieran ser usadas por un plazo máximo de tres meses. En el Reino Unido, por otro lado, el Comité de Seguridad de los Medicamentos recomienda utilizar las BZD solamente para el alivio sintomático y a corto plazo (2-4 semanas) de la ansiedad o del insomnio. Posterior a estos tiempos establecidos de tratamiento, deben reemplazarse las BZD por antidepresivos.

A pesar de sus virtudes terapéuticas, su prescripción irracional es una realidad creciente, llevando a su uso problemático[3], con desconocimiento de sus múltiples efectos adversos e interacciones farmacológicas, existiendo asimismo poblaciones de mayor vulnerabilidad a sus efectos deletéreos. El objetivo de la siguiente revisión es analizar la evidencia disponible a través de interrogantes clínicas cotidianas con el fin de transitar el camino hacia una adecuada prescripción de BDZ. Para realizar todo un análisis integral es importante hacerse los siguientes interrogantes: La prescripción de BZD ¿es percibida como un problema real dentro cada institución? ¿Cuál es la más adecuada para cada paciente?  ¿Qué efectos adversos e interacciones deben conocerse? ¿Pueden asociarse distintas BZD?

Por lo anteriormente expuesto, conocer su perfil farmacológico permite transitar hacia una prescripción más racional, limitando su uso en escenarios clínicos de probada eficacia. Las principales diferencias entre las BZD radican en su farmacocinética y potencia, características en las cuales se debe basar su selección.

Los aspectos farmacocinéticos más relevantes incluyen su vida media, potencia, latencia y metabolismo, parámetros que influyen en la duración de acción y el predominio de un efecto farmacológico sobre otro. En la siguiente tabla se resumen algunas características farmacocinéticas de las benzodiacepinas más utilizadas:

 

FármacoVida mediaPotencia
midazolamcortaalta
alprazolamintermediaalta
Lorazepamintermediaalta
diazepamlargabaja
clonazepamlargaintermedia
clobazamlargabaja
flunitrazepamcortaalta
Bromazepamintermediaintermedia

 

Ésta es una clasificación útil, pero se destaca que no debe ser el único criterio a tomar en cuenta para la elección de un tratamiento con BZD, ya que la distribución es un parámetro muy importante a la hora de determinar la duración de la acción de estos fármacos. Las BZD con elevada liposolubilidad como midazolam y diazepam tienen una fase de redistribución muy rápida (hacia compartimentos periféricos como músculo y grasa) luego de una dosis única iv, por lo cual las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente, disminuyendo así su efecto inicial. Podemos entonces establecer como siguiente regla que a mayor tejido graso mayor incidencia de efectos no deseados. Esto explica por qué la vida media del fármaco no siempre se relaciona con la duración del efecto.

Con respecto al metabolismo, la mayoría de las BZD se metabolizan a nivel hepático mayoritariamente a través del sistema del citocromo P450.  Cuando esto sucede generan muchas veces metabolitos intermedios, activos, que en general prolongan la duración del efecto del fármaco original. Otras BZD, requieren únicamente glucurono-conjugación para ser eliminadas, tal es el caso de lorazepam por ejemplo. De este modo, el lorazepam es útil en pacientes de edad avanzada ante todo. Este hecho tan simple es demasiadas veces obviado por el prescriptor. Otros grupos que se ven beneficiados por estas BZD son los pacientes con insuficiencia hepática, o que reciben terapias poli-medicamentosa, ya que están libres de interacciones a nivel del citocromo P450.


Para enfocarse hacia una prescripción racional y disminuir sustancialmente el uso indiscriminado es importante que la indicación médica sea adecuada a cada escenario clínico. 
Para ello se hará hincapié sobre la evidencia bibliográfica disponible, teniendo en cuenta los siguientes factores influyentes:

1) Interacciones farmacológicas: La mayoría de la BZD se metabolizan en el hígado por oxidación (dependiente de enzimas microsomales CYP 3A4) generando metabolitos activos e inactivos, y luego por conjugación. En tal sentido fármacos de uso muy frecuente en nuestra práctica diaria interaccionan con las BDZ, potenciando o reduciendo su efecto farmacológico.

2) Riesgo de caídas: Aunque frecuentemente las caídas no tienen consecuencias mortales, sí afectan la salud y la calidad de vida de las personas. En los ancianos institucionalizados, dadas las características especiales de este grupo (mayores limitaciones funcionales y comorbilidades), la incidencia de caídas aumenta reportándose hasta 50% anual en los Estados Unidos. En ese país hay más de un millón quinientos mil residentes, y entre 10 a 20% de las caídas en instituciones producen lesiones serias (2-6% fracturas). Diversos estudios señalan el aumento del riesgo de caídas en ancianos tratados con BZD.

3) Deterioro cognitivo: En los ancianos se producen cambios físicos que afectan a la farmacocinética y pueden llevar a una acumulación de fármacos en el organismo. Con la edad, aumenta el volumen de distribución del fármaco, se prolonga la vida media y se incrementa la sensibilidad de los receptores. Entre un 14-25% de los ancianos reciben fármacos potencialmente inapropiados, destacando las BZD de vida media larga. Desde hace muchos años existen reportes y estudios observacionales, incluso en dosis única que atribuyen a las BZD un riesgo de deterioro cognitivo, sobre todo en determinados aspectos como son la atención y la memoria. Sigue sin estar dilucidado en qué grado el uso crónico o prolongado de BZD produce deterioro cognitivo global o síndrome demencial.

4) Edad: Por la mayor prevalencia de enfermedades crónicas, los ancianos son candidatos a recibir terapias de larga duración con el riesgo de que surjan más problemas relacionados con medicamentos. Los cuales se han vinculado con un aumento del número de ingresos hospitalarios y de la estancia hospitalaria, con mayor morbimortalidad cuando el paciente cuenta ya con patologías de base, y contribuyen sustancialmente al costo hospitalario.

Por último y para finalizar con esta revisión se detallaran algunas recomendaciones generales:

  • Siempre seleccionar aquella BZD que por su perfil farmacocinético sea adecuada a la situación clínica y genética[4]. Contemple para ello: comorbilidades, interacciones farmacológicas potenciales, edad avanzada y embarazo[5].
  • Explicar al paciente problemas derivados del uso prolongado: insistir en la disminución de reflejos, el aumento de caídas, las fracturas de cadera y las alteraciones de la memoria.
  • En pacientes ancianos o con otro tipo de patologías hepáticas, utilizar dosis bajas de BZD. Una buena regla es emplear la mitad de la dosis del adulto.
  • Garantizar el apoyo y la resolución de problemas que puedan surgir durante todo el tratamiento sin dejar de lado cualquier inquietud que pudiera presentar el paciente.
  • Siempre que la condición clínica del paciente lo permita informarle acerca de la importancia en que la retirada sea gradual para “ir adaptando de nuevo nuestro organismo” y no presentar síntomas desagradables secundarios a la interrupción del tratamiento.
  • Utilizar dosis equipotentes: las benzodiacepinas de vida media corta están más relacionadas con la aparición de síntomas de abstinencia al retirarlas que las de vida media larga. Es por esta razón que numerosos autores proponen, en el caso de las BZD de vida media corta, reemplazarla por una de vida media intermedia y una de vida media larga por último. De esta manera se pueden disminuir los efectos desagradables de la supresión y una vez estabilizado el cambio, se puede ir descendiendo la dosis, que gracias a su larga vida media y a la presencia de metabolitos intermedios, va a ir desapareciendo muy lentamente del organismo sin provocar las interrupciones bruscas que favorecen la aparición de síntomas de abstinencia. Por ejemplo: si un paciente está en tratamiento con alprazolam y se busca discontinuar dicho tratamiento se puede pensar en comenzar indicando dosis equipotentes de clonazepam en primera instancia, y finalmente de diazepam cuya vida media es mucho mayor que las dos benzodiacepinas anteriores.

 

Haciendo referencia a las dosis equipotentes citamos como ejemplo el caso de un comprimido de clonazepam 0,25mg:

 

 Dosis Equipotentes
 

Clonazepam 0,25mg

1 mg lorazepam
10mg clorazepam
0,5mg alprazolam
3mg bromazepam
5mg diazepam
1mg flunitrazepam
7,5mg midazolam

 

A raíz de todo lo expuesto anteriormente los diversos autores concluyen en que la mejor medida preventiva es prescribir la medicación durante un período limitado, informando al paciente desde el inicio de la duración del tratamiento, así como de los efectos adversos de su utilización a largo plazo.

Referencias:
[1] Este efecto no deseado se puede poner de manifiesto al conducir vehículos, o con el manejo de maquinaria pesada, o artefactos eléctricos manuales.
[2] También se observa agitación psicomotriz cuando se superan las dosis terapéuticas y síndrome paradojal (independiente de la dosis) en niños y ancianos.
[3] Cabe destacar que en los casos de pacientes que padecen de trastornos por consumo de drogas de abuso (adicciones) nunca deberían ser prescriptos con benzodiacepinas dado que al producir tolerancia y dependencia, se termina cambiando una adicción por otra.
[4] Deben contemplarse los acetiladores rápidos o lentos: la diferencia entre uno u otro depende del número de la N-acetiltransferasa hepática. Frecuencia de presentación: 40% para los rápidos y 60% para los lentos en  la raza blanca europea; en los japoneses hay un 85% de rápidos y un 15% de lentos; en la población esquimal el 100% son rápidos.
[5] La administración de BZD en mujeres en el período de gestación debe ser antagonizada con la correspondiente dosis de  flumazenil. De no revertir la situación, se observará una disminución del UPGAR del recién nacido.


Bibliografía:
-Rev. urug. med. Interna. Revisión Uso racional de benzodiacepinas: hacia una mejor prescripción:  Rational use of benzodiazepines: towards a better prescription. Dra. Viviana Domínguez Prof. Adjunta Departamento de Farmacología y Terapéutica. Dr. Martín Collares Asistente Clínica Médica A. Hospital de Clínicas. Dra. Gabriela Ormaechea Profesora Clínica Médica A. Hospital de Clínicas. Dr. Gustavo Tamosiunas Profesor Departamento de Farmacología y Terapéutica

-ARCHIVOS DE MEDICINA ISSN 1698-9465 2016 Vol. 12 No. 3: 23 doi: 10.3823/1322 1 Research Article © Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License | Este artículo está disponible en: www.archivosdemedicina.com Alicia Paz1 , Isabela Coello Paz2 , Nohely Aguilar Espinoza2 , Cinthia Martinez Nuñez2 , Claudia Alvarado2 , Heydi Calix Iglesias2 , Yamivel Ramos Arteaga2 , Sandra Almendarez2 and Oscar Fawed Reyes3Uso crónico y sobreindicación de Benzodiacepinas en Pacientes del Hospital Mario Mendoza, Honduras 2016 Chronic Use and Overprescription of Benzodiazepines in Outpatients Attending Mario Mendoza Psychiatric Hospital, Honduras 2016

-SELECCIÓN DE BENZODIAZEPINAS. BASES PARA SU UTILIZACIÓN EN EL HOSPITAL Gámez Lechuga, M.a, Farmacéutica Becaria; Irala Indart, C., Farmacéutica Becaria. Servicio de Farmacia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

-Practical Considerations for Prescribing Benzodiazepines and Opioids JAMES. V. MCDONALD, MD, MPH; VICTORIA AYERS, ASCJ; JACKIE PAQUINAuthors James. V. McDonald, MD, MPH, Chief Administrative Officer, Board of Medical Licensure and Discipline, Rhode Island Department of Health (RIDOH). Victoria Ayers, ASCJ, Prescription Drug Monitoring Program Data Analytics, RIDOH. Jackie Paquin, Chief Implementation Aide, RIDOH.

– Las bases de farmacológica de la terapéutica (13° Edición) Laurence L.Brunton; Randa Hilal-Dandan; Bjorn C. Knollmann.